크라이오

May 21, 2023

2023년 5월 31일 -- 연구원들은 저온전자현미경(cryo-EM)을 사용하여 SARS-CoV-2 복제의 중요한 단계를 시각화하여 코로나19 약물 개발에 정보를 제공할 수 있는 통찰력을 얻었습니다.

팬데믹 초기에 개발자들은 SARS-CoV-2 다단백질의 처리를 코로나19 항바이러스제의 잠재적 표적으로 식별했습니다. 다단백질을 효소에 의해 개별 단백질로 절단하는 것은 바이러스 복제에 필수적이며, 따라서 병원체를 파괴하기 위해 약물을 사용할 수 있는 기회입니다. 미국에서 정식 승인을 받은 최초의 코로나19 항바이러스제인 팍슬로비드는 단백질을 절단하는 효소를 억제합니다.

Paxlovid, Mpro가 표적으로 삼는 효소에 대한 지식은 X선 결정학을 사용하여 자체적으로 프로테아제를 이미지화하고 다단백질을 모방하도록 설계된 작은 펩타이드에 부착된 동안의 연구에서 비롯되었습니다. 따라서 연구자들은 다단백질 결합 Mpro에 대한 구조적 정보가 부족했습니다.

구조적 정보가 부족하여 연구자들은 Mpro나 다단백질이 절단 순서를 어떻게 결정하는지 확신할 수 없게 되었습니다. 이러한 지식 격차를 해결하기 위해 Penn State의 팀은 극저온-EM을 사용하여 코로나바이러스 다단백질 영역과 분리된 Mpro의 구조를 밝혀냈습니다. 연구자들은 Journal of Biological Chemistry에 연구 결과를 공유했습니다.

저온-EM 이미지는 Mpro가 절단 위치와 연관되어 있지만 나머지 다단백질과 거의 접촉하지 않는다는 것을 보여주었습니다. 이 발견은 효소가 아닌 다단백질이 절단 순서를 결정할 수 있음을 시사한다고 Penn State의 박사후 연구원이자 논문의 제1저자인 Manju Narwal이 성명에서 밝혔습니다.

Narwal은 "Mpro가 노출된 모든 가능성 중에서 선호하는 인식 부위를 선택하여 프로세스를 주도한다면 에너지 및 안정성과 관련된 이유로 다단백질과 추가 접촉을 할 것으로 기대합니다"라고 말했습니다. "우리는 추가적인 접촉을 볼 수 없기 때문에 다단백질의 구조가 절단 순서를 대신 지시할 수 있다고 의심합니다."

연구자들은 여전히 ​​다단백질의 명확한 이미지를 생성하고 그 모든 영역을 시각화하려고 노력하고 있습니다. 이는 상대적으로 작은 구조에 저온-EM을 적용하는 데서 비롯된 과제이지만 기존 증거는 절단이 어떻게 발생하는지에 대한 잠재적인 설명을 제시합니다. 예를 들어, Mpro는 처음에는 다중단백질의 제한된 수의 부위에만 접근할 수 있습니다. 하나의 단백질이 절단되면 효소는 새로운 부위에 접근할 수 있습니다. 이런 식으로 다단백질은 절단 순서를 결정할 수 있습니다.